Мозаичные мутации открывают новые взгляды на биполярное расстройство

Краткое содержание:Исследователи открыли новое понимание генетических механизмов, лежащих в основе биполярного расстройства (БАР).

Команда сосредоточилась на мозаичных вариантах — новых мутациях, возникающих на стадиях развития. Они обнаружили, что участники с BD обладают мозаичными вариантами, обогащенными генами, связанными с нарушениями развития и расстройствами аутистического спектра.

Кроме того, у участников ББ были обнаружены значительные гетероплазматические мутации в генах митохондриальной тРНК.

Ключевые факты:

Источник:Университет Хунтендо

Биполярное расстройство (БАР) — серьезное психическое заболевание, от которого страдает около 1% людей. Симптомы ББ включают внезапное возникновение депрессивного настроения с потерей интереса, которое чередуется с маниакальным состоянием гиперактивности.

Страдания пациентов и социальные издержки этого расстройства требуют продолжения терапевтического лечения. Современные лекарства, хотя и жизненно важны для пациентов с БАР, не являются идеальными решениями, учитывая их потенциальные побочные эффекты и резистентность к лечению. Это требует разработки более эффективных методов лечения ББ, включая прецизионную медицину.

Однако основным препятствием этому процессу является наше ограниченное понимание основных биологических механизмов ББ, т.е. его патогенеза и генетической архитектуры людей с ББ.

Несколько исследований связали ББ с наследственными мутациями, но недавние геномные исследования в настоящее время сосредоточены на вариантах соматической мозаики — новых мутациях, возникающих на стадиях развития, — как еще одном возможном механизме психических расстройств, таких как ББ.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Molecular Psychiatry 30 мая 2023 года, группа исследователей под руководством доцента Масаки Нисиока из Университета Джунтендо, Япония, исследовала связь между вариантами мозаики и риском развития ББ. В исследовательскую группу входили доктор Тадафуми Като, также из Университета Дзюнтендо, и доктор Ацуши Таката из Центра исследований мозга RIKEN.

«Большинство анализов, исследующих генетические механизмы ББ, включают извлечение информации из мутаций, которые являются общими для всех клеток пациентов. Однако мозаичные мутации de novo или соматические мутации, возникающие во время развития, не являются общими для всех клеток.

«Мы очень мало знаем о том, как эти мутации влияют на такие заболевания, как ББ. Поэтому для нашего исследования мы предположили, что вредные варианты мозаики de novo (mDNV) в генах, связанных с нарушениями развития, могут играть роль в патологии ББ», — объясняет доктор. Нисиока.

Команда набрала 235 участников с БАР и 39 участников контрольной группы без психических расстройств. Они собрали образцы крови или слюны участников и проанализировали ДНК, извлеченную из этих образцов, с помощью глубокого секвенирования экзома (DES), чтобы обнаружить варианты мозаики, возникшие на ранних стадиях развития.

У участников с BD были варианты мозаики, обогащенные генами, ответственными за нарушения развития (DD) и расстройства аутистического спектра (РАС). Более того, белки, кодируемые генами DD/ASD, с белками мозаичных вариантов были тесно сцеплены и имели больше белок-белковых взаимодействий, чем ожидалось.

Удивительно, но команда также обнаружила значительные гетероплазматические мутации (еще один класс мозаичных вариантов) в генах митохондриальной тРНК участников с BD. Для справки: известно, что некоторые мутации тРНК являются патогенными для других заболеваний.

Фактически, у двух участников с мутациями митохондриальной тРНК были рецидивирующие варианты m.3243 A > G, которые, как известно, являются основными причинными вариантами митохондриальных заболеваний, MELAS, которые являются серьезным нарушением нервного развития.

Это открытие дополняет другие исследования, которые показали, что у пациентов с митохондриальными заболеваниями часто наблюдаются симптомы биполярного расстройства или шизофрении.

Более того, оба набора вредных вариантов мозаики — мДНВ и варианты митохондриальной тРНК — либо отсутствовали, либо редко наблюдались у участников контрольной группы. Эти результаты показывают, что молекулярные механизмы, лежащие в основе ДД/РАС, также могут способствовать развитию ББ скомпрометированным образом посредством мозаичных мутаций.